Vanaf 1897 was hij aan de Gentse universiteit vrije student voor de lessen in de Germaanse filologie. Al jong publiceerde Van de Woestijne in vele tijdschriften, onder meer in het Gentse pedagogische tijdschrift Land en volk van Anri en in het maandblad Neerlandia van Hippoliet Meert . Op 31 augustus 1920 werd hij benoemd tot docent Nederlandse letterkunde aan de Rijksuniversiteit Gent.
Hij is de enige echte vertegenwoordiger van het symbolisme in Vlaanderen. Zijn debuutbundel Het vader-huis (1903) is het begin van wat hij zelf een "symbolistische autobiografie" noemde: elk gedicht is de uitdrukking van bepaalde gevoelens of indrukken. In latere bundels wordt dit weemoedige symbolisme barokker. De gedichten uit de trilogie De modderen man (1920), God aan zee (1926) en Het berg-meer (1928) krijgen een toenemende transcendente, mystieke inhoud. De trilogie verscheen in 1942 onder de overkoepelende titel Wiekslag om de kim.
Van de Woestijne was niet de ivoren torendichter die hij vaak genoemd werd. Als correspondent in Brussel van de Nieuwe Rotterdamsche Courant volgde hij van 1906 tot 1929 de politieke en culturele actualiteit in België. Zijn verzameld journalistiek werk uit die krant beslaat vijftien delen. Hoezeer zijn oeuvre verbonden was met zijn omgeving, blijkt vooral uit zijn proza. Afwisselend is het gesitueerd in de stad (Gent, Brussel, Oostende) of op het platteland, vooral Sint-Martens-Latem waar hij woonde van 1900 tot 1904 en nog eens van 1905 tot 1906. Een aantal gedichten uit de bundels De boomgaard der vogelen en der vruchten (1905) en De gulden schaduw (1910) bezingen het Leielandschap.
Voor zijn Interludiën werd hem zowel de August Beernaertprijs van de Koninklijke Vlaamse Academie voor Taal- en Letterkunde als de grote driejaarlijkse staatsprijs voor Nederlandse letterkunde toegekend. Voor zijn Zon in de rug viel hem de jaarlijkse staatsprijs voor Nederlandse letterkundete beurt. Postuum werd hem in 1930 de vijfjaarlijkse staatsprijs voor Vlaamse Letterkunde toegekend.
